當(dāng)恐懼可以被忘記時(shí)，多巴胺會(huì)發(fā)出信號(hào)。

危險(xiǎn)不會(huì)一直都在，當(dāng)危險(xiǎn)消失時(shí)，大腦會(huì)發(fā)出一個(gè)“危險(xiǎn)已完全清除”的信號(hào)，讓大腦消除恐懼。

麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家在小鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，大腦會(huì)沿著特定的腦區(qū)回路釋放旨在表明危險(xiǎn)消除的多巴胺信號(hào)。因此，這項(xiàng)研究指出了心理健康的一個(gè)潛在關(guān)鍵機(jī)制，當(dāng)這一過(guò)程起效時(shí)可以恢復(fù)平靜；但當(dāng)它失效時(shí)，會(huì)延長(zhǎng)焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。

“對(duì)于打開(kāi)恐懼消退程序，而言，多巴胺的作用至關(guān)重要，”資深作者Susumu Tonegawa實(shí)驗(yàn)室的新研究合著者M(jìn)ichele Pignatelli di Spinazzola說(shuō)，他是Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所RIKEN-MIT神經(jīng)回路遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Picower生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，也是HHMI的研究員。

Tonegawa于2020年發(fā)表的研究表明：習(xí)得恐懼、然后學(xué)習(xí)什么時(shí)候不需要恐懼，是大腦杏仁核區(qū)域細(xì)胞群之間競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果。

當(dāng)一只小鼠在一個(gè)地方被輕微電擊后，就會(huì)知道那個(gè)地方是“危險(xiǎn)的”，此時(shí)的恐懼記憶是由基底外側(cè)杏仁核（aBLA，基因Rspo2得到表達(dá)）前部的神經(jīng)元編碼。

當(dāng)小鼠在那里待了很久也沒(méi)有被電擊后，就會(huì)知道那個(gè)地方不再與危險(xiǎn)相關(guān)，此時(shí)后基底外側(cè)杏仁核（pBLA）中基因Ppp1r1b表達(dá)的神經(jīng)元，會(huì)編碼了一種新的恐懼消退記憶（fear extinction memory），小鼠便克服了最初的恐懼。

這些相同的神經(jīng)元編碼了獎(jiǎng)勵(lì)感，可以用來(lái)解釋為什么當(dāng)我們意識(shí)到預(yù)期的危險(xiǎn)已經(jīng)減少時(shí)，感覺(jué)會(huì)好很多。

在這項(xiàng)新的研究中，由前成員Xiangyu Zhang和 Katelyn Flick領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室試圖確定是什么促使這些杏仁核神經(jīng)元對(duì)這些記憶進(jìn)行編碼。該團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上報(bào)告的一組嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)表明，多巴胺從腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的不同神經(jīng)元組發(fā)送到不同的杏仁核群體。

“我們的研究揭示了多巴胺幫助大腦忘卻恐懼的精確機(jī)制，”zhang說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)多巴胺激活了與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的特定杏仁核神經(jīng)元，這反過(guò)來(lái)又推動(dòng)了恐懼消退。我們現(xiàn)在看到 反向?qū)W習(xí)（unlearning）恐懼不僅僅是為了抑制它——這是一個(gè)由大腦獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制驅(qū)動(dòng)的積極學(xué)習(xí)過(guò)程。這為理解和治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等與恐懼相關(guān)的疾病開(kāi)辟了新的途徑�！�

忘記恐懼

研究人員重點(diǎn)觀察了VTA的變化，因?yàn)樵搮^(qū)域以編碼恐懼經(jīng)歷、并且用多巴胺指導(dǎo)大腦從中學(xué)習(xí)而聞名。

論文中的第一組實(shí)驗(yàn)使用了多種方法來(lái)追蹤神經(jīng)回路，以了解VTA和杏仁核中的細(xì)胞是否以及如何連接。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)明確的模式：Rspo2神經(jīng)元被VTA前部、左側(cè)和右側(cè)的多巴胺能神經(jīng)元靶向。Ppp1r1b神經(jīng)元接收來(lái)自VTA中心和后部神經(jīng)元的多巴胺能輸入。Ppp1r1b神經(jīng)元的連接密度大于Rspo2神經(jīng)元。

回路追蹤顯示，多巴胺可用于編碼恐懼（及其消退）的杏仁核神經(jīng)元，但這些神經(jīng)元關(guān)心多巴胺嗎？研究小組表明，它們確實(shí)表達(dá)了神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的“D1”受體。與多巴胺連接程度一致，Ppp1r1b細(xì)胞比Rspo2神經(jīng)元有更多的受體。

多巴胺有很多作用，所以下一個(gè)問(wèn)題是它在杏仁核中的活動(dòng)是否真的與恐懼編碼和滅絕有關(guān)。

研究小組使用一種在大腦中追蹤和可視化多巴胺的方法，在小鼠進(jìn)行為期三天的實(shí)驗(yàn)時(shí)觀察了杏仁核中的多巴胺。

第一天，他們?nèi)チ艘粋�(gè)圍欄，在那里，他們的腳受到了三次輕微電擊。在第二天，他們回到圍欄45分鐘，在那里他們沒(méi)有經(jīng)歷任何新的電擊——起初，老鼠在恐懼中僵住了，但15分鐘左后之后就放松了。在第3天，他們?cè)俅位貋?lái)測(cè)試他們是否真的消除了在第2天開(kāi)始時(shí)表現(xiàn)出的恐懼。

多巴胺活性追蹤顯示，在第1天的電擊中，Rspo2神經(jīng)元對(duì)多巴胺的反應(yīng)更大，但在第2天的早期，當(dāng)預(yù)期的電擊沒(méi)有出現(xiàn)，小鼠恐懼中的木僵反應(yīng)有所緩解，Ppp1r1b神經(jīng)元顯示出更強(qiáng)的多巴胺活性。更引人注目的是，最有能力學(xué)會(huì)消除恐懼的小鼠這些神經(jīng)元上的多巴胺信號(hào)也最強(qiáng)。

因果關(guān)系

最后一組實(shí)驗(yàn)試圖證明多巴胺不僅是可用的，與恐懼編碼和消退有關(guān)，而且實(shí)際上也是導(dǎo)致恐懼編碼和消滅的原因。

在一組實(shí)驗(yàn)中，他們轉(zhuǎn)向了光遺傳學(xué)，這項(xiàng)技術(shù)使科學(xué)家能夠用不同顏色的光激活或安靜神經(jīng)元。果然，當(dāng)他們讓pBLA中的VTA多巴胺能輸入安靜下來(lái)時(shí)，這樣做會(huì)損害恐懼的消退。當(dāng)他們激活這些輸入時(shí)，它加速了恐懼的消退。

研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將VTA多巴胺能輸入激活到aBLA中時(shí)，即使沒(méi)有任何新的足部電擊，他們也可以恢復(fù)恐懼，從而損害恐懼的消退。

他們證實(shí)多巴胺在恐懼編碼及其消退中的因果作用的另一種方式是操縱杏仁核神經(jīng)元的多巴胺受體。

在Ppp1r1b神經(jīng)元中，多巴胺受體的過(guò)表達(dá)會(huì)損害恐懼回憶并促進(jìn)消退，而敲除該受體會(huì)損害恐懼消退。同時(shí)，在Rspo2細(xì)胞中，敲除受體會(huì)降低木僵行為。

作者寫(xiě)道：“我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用VTA末端的光遺傳學(xué)抑制和這些神經(jīng)元中D1受體的細(xì)胞類(lèi)型特異性敲除，恐懼消退需要pBLA Ppp1r1b神經(jīng)元中的VTA多巴胺能活性�！�

科學(xué)家們?cè)谶@項(xiàng)研究中謹(jǐn)慎地注意到，雖然他們已經(jīng)確定了恐懼消退學(xué)習(xí)的“教學(xué)信號(hào)”，但更廣泛的恐懼消退現(xiàn)象發(fā)生在大腦范圍內(nèi)，而不僅僅是在這個(gè)單一的回路中。

不過(guò)，Pignatelli di Spinazzola說(shuō)，隨著藥物開(kāi)發(fā)人員和精神病學(xué)家努力對(duì)抗焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，該回路似乎是一個(gè)需要考慮的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

“恐懼學(xué)習(xí)和恐懼消退為研究廣泛性焦慮（GAD）和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）提供了一個(gè)強(qiáng)有力的框架�！彼�說(shuō)，“我們的研究調(diào)查了潛在的機(jī)制，表明pBLA和多巴胺能調(diào)節(jié)等翻譯方法具有多個(gè)靶點(diǎn)�！�

Marianna Rizzo也是該研究的合著者。這項(xiàng)研究得到了RIKEN腦科學(xué)中心、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、Freedom Together基金會(huì)和皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的支持。

Xiangyu Zhang, Katelyn Flick, Marianna Rizzo, Michele Pignatelli, Susumu Tonegawa. Dopamine induces fear extinction by activating the reward-responding amygdala neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (18) DOI: 10.1073/pnas.2501331122