抑郁癥的三座大山 二、免疫系統(tǒng)與抑郁
Joana S. Cruz-Pereira 文 | 心理學年鑒
mints 編譯

大約一個世紀前，諾貝爾獎獲得者朱利葉斯·瓦格納-堯雷格（Julius Wagner Jauregg）觀察到人們在接種了瘧疾疫苗之后，其免疫系統(tǒng)會被激活，并且可能會影響精神功能。

精神神經(jīng)免疫學

然而，精神神經(jīng)免疫學（psychoneuroimmunology）圍繞著抑郁癥和心身醫(yī)學磕磕絆絆走過了數(shù)十年才形成了這一學科。

研究指出，隨著人類感染的開始和持續(xù)時間的變化，各種心理參數(shù)的變化與抑郁癥中所見的變化相似。這意味著，研究抑郁和免疫之間的關系極其重要。不僅如此，人們越來越認識到自身免疫性疾病患病率較高的個體也有很高的抑郁癥發(fā)病率。

到20世紀90年代初，人們發(fā)現(xiàn)免疫調節(jié)信號分子的過度分泌（尤其是促炎細胞因子）可能在抑郁癥的發(fā)病和維持中發(fā)揮作用（Maes等人，1995年）。

現(xiàn)在已經(jīng)證實，抑郁癥患者的白細胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（IFN-γ）細胞因子和其他細胞因子，尤其包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）指標會升高。這種炎癥表型也是抑郁癥治療耐藥性的重要因素。該理論促使研究人員研究抗炎化合物的抗抑郁作用，結果表明，TNF拮抗作用尤其能改善患者的抑郁癥狀。

此外，用α干擾素（IFN-α）等促炎劑治療丙型肝炎病毒，導致四分之一的患者出現(xiàn)抑郁癥狀（Udina et al.2012）。鑒于許多抗抑郁藥物的抗炎作用（Hashioka et al.2007），現(xiàn)在認為神經(jīng)免疫機制（neuroimmune mechanisms ）是抑郁癥狀發(fā)展的核心。

免疫細胞導致大腦炎癥反應

近年來，在整體大腦健康的背景下，免疫傳輸?shù)酱竽X的細胞機制引起了越來越多的關注。

最初，人們認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在某種程度上與外周免疫系統(tǒng)分離。然而，有證據(jù)表明循環(huán)細胞因子確實可以影響大腦和行為——盡管血腦屏障（ blood-brain barrier, BBB）嚴格調節(jié)免疫細胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但外周白細胞可以浸潤腦脊液（CSF）、腦膜、脈絡叢、血管周圍空間，最終是腦薄壁組織（Engelhardt et al.2017）。

隨后，特定的先天性免疫前哨細胞——脈絡叢巨噬細胞、血管周圍巨噬細胞、肥大細胞、腦膜巨噬細胞和小膠質細胞（CNS常駐巨噬細胞）——在穩(wěn)態(tài)條件下對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的監(jiān)測是潛在危險檢測病原體或組織損傷，并觸發(fā)免疫反應的第一響應者（Ru a& McGavern 2018）。

淋巴細胞在招募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后也會在血管周圍聚集，以應對趨化因子水平的改變，從而對抗病原體（Rua和McGavern，2018年）。盡管細胞因子在正常穩(wěn)態(tài)下存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在突觸可塑性中發(fā)揮作用，但單核細胞轉運的增加和/或促/抗炎細胞因子平衡的改變可能導致神經(jīng)炎癥事件的病因或進展（Dantzer 2018）。

此外，最近的研究表明，事實上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過淋巴引流系統(tǒng)與頸部次級淋巴小結直接相連，該系統(tǒng)可引發(fā)外周免疫反應（Louveau et al.2015）。

2.1 壓力和抑郁時的外圍先天和適應性免疫系統(tǒng)激活

先天免疫系統(tǒng)是抵御感染和應激源的第一道防線，它從出生起就與生俱來。

就抑郁癥的病理生理學（pathophysiology）而言，最重要的是先天免疫系統(tǒng)通過產(chǎn)生細胞因子、激活補體級聯(lián)以及隨后通過抗原呈遞激活適應性免疫系統(tǒng)召集免疫細胞。研究人員報告，重型抑郁癥（MDD）患者的循環(huán)免疫細胞（如單核細胞和粒細胞）水平升高（有關綜述，請參閱Medina Rodriguez et al.2018）。

許多研究還表明，免疫信號分子趨化因子和粘附分子濃度增加，如人巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、可溶性細胞內(nèi)粘附分子-1（sICAM-1）、抑郁癥患者血清中的E-選擇素以及在抑郁癥患者血清中作為前列腺素急性期蛋白和促炎細胞因子（如IL-6或促炎因子），表明外周免疫系統(tǒng)參與了抑郁癥（Miller&Raison 2015）。

同樣，在暴露于社會挫敗壓力的動物中，中性粒細胞和巨噬細胞增加（Hodes et al.2014，Wohleb et al.2015）。外周血單核細胞的抑制導致慢性暴露于應激引起的抑郁樣效應的改變中（X.Zheng等人，2016）。此外，如IL-6（Chourbaji et al.2006）和TNF-α（Simen et al.2006）等促炎細胞因子的缺失導致小鼠抑郁樣行為的減少。

肥大細胞是參與免疫反應調節(jié)和體內(nèi)平衡支持的天然免疫細胞，在過敏、癌癥、HIV和結腸炎中起著關鍵作用。此外，在大腦中發(fā)現(xiàn)了肥大細胞，它們在神經(jīng)炎癥（Dong et al.2014）、焦慮（Nautiyal et al.2008）以及形成與性行為相關的神經(jīng)發(fā)育途徑（Lenz et al.2018）中發(fā)揮了作用。

他們還被證明通過依賴于色氨酸代謝的過程參與了抑郁癥（Georgin Lavielle et al.2016）。然而，需要進一步的研究來揭示外周固有免疫活性與抑郁癥發(fā)展之間關系的潛在機制。

適應性免疫涉及免疫記憶現(xiàn)象，即特定淋巴細胞（T細胞或B細胞）特異性識別獨特的決定因子（抗原），以便在第二次和隨后遇到病原體時作出更有效的反應。因此，它是機體對特定病原體作出反應的一種高度特異的防御機制。

當研究表明抑郁癥患者的循環(huán)輔助性T細胞（Th）細胞（CD4+）、細胞毒性T細胞（CD8+）和B細胞數(shù)量增加時，最初提出了適應性免疫系統(tǒng)在抑郁癥病因中的作用（Maes et al.1992）。

最近有報道稱，抑郁癥患者的Th2和Th17細胞成熟受損（Grosse et al.2016），多種CD4+T細胞庫減少（Patas et al.2018），B調節(jié)細胞減少（Ahmetspahic et al.2018）。同樣，動物模型的研究也表明，糖皮質激素和應激暴露可以調節(jié)T細胞和B細胞的反應（Clark et al.2019，Roque et al.2011）。

考慮到參與這些過程的一些細胞因子與疾病行為的發(fā)展相關，在感染的情況下，疾病行為是一種重要的應對機制，這些分子的長期失衡可以解釋惡心、食欲不振、睡眠障礙、疲勞和快感缺乏等癥狀的發(fā)展（Dantzer 2018）。此外，細胞因子還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類藥物的生物利用度相關，尤其是在與抑郁癥密切相關的邊緣區(qū)域（Dantzer 2018）。

在機制層面上，越來越多的證據(jù)表明適應性免疫系統(tǒng)在控制應激反應方面發(fā)揮著作用。對缺乏功能成熟的適應性免疫系統(tǒng)的淋巴細胞減少小鼠的研究表明，淋巴細胞從應激動物轉移到應激稚拙動物身上，可以改善社交行為，減少焦慮樣行為，并增加海馬細胞的增殖（Brachman et al.2015）。淋巴細胞過繼轉移不僅改善了應激對動物的有害影響，而且這些細胞還植入了暴露于應激的受體小鼠的脈絡叢和腦膜（Sche惰性等，2016）。

此外，最近的一項研究報告稱，盡管CD4+T細胞似乎并不直接參與應激反應，但CD8+細胞毒性T細胞對應激的反應不僅是通過調節(jié)皮質酮和行為反應，還可能通過誘導單核細胞和巨噬細胞來誘導促炎細胞因子的產(chǎn)生（Clark et al.2019）。此外，有人認為，在依賴記憶T細胞的過程中，對自身抗原的免疫記憶可能有助于應激復制機制的發(fā)展（Lewitus et al.2009）。

根據(jù)應激性損傷的性質和強度，循環(huán)中免疫調節(jié)劑的增加可能通過血腦屏障（BBB）外圍毛細血管內(nèi)皮細胞釋放細胞因子間接觸發(fā)神經(jīng)炎癥（Spranger等人，2006），或者通過迷走神經(jīng)刺激對周圍炎癥介質的反應（Eskandari等人，2003年）。

事實上，認知行為療法已被證明可以有效調節(jié)促炎細胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平，同時減少抑郁癥狀，因此表明減少不平衡的促炎信號與更好的臨床結果相關（Del Grande da Silva et al.2016）。

2.2 炎癥體與抑郁癥

人們對炎癥體在應激敏感性和抑郁中的作用越來越感興趣（Fleshner et al.2017）。，作為對病原微生物或所謂無菌應激源（如心理應激）反應（Miller&Raison 2015）的炎性體是骨髓譜系細胞中產(chǎn)生的蛋白質復合物。炎癥小體聚集導致半胱天冬酶-1的激活，半胱天冬酶-1反過來切割IL-1β和IL-18的前體形式，導致這些促炎細胞因子的激活（Strowig et al.2012），并導致炎性細胞死亡，這是一種不同于凋亡的程序性細胞死亡形式。

在感染過程中，特異性先天免疫細胞實施的第一種防御形式之一是呈現(xiàn)一組模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），這些受體編碼在生殖系中，用于識別入侵病原體表達的分子模式。這些可能位于膜表面，如Toll樣受體（TLR），也可能位于細胞質內(nèi)部，如Nod樣受體（NLR）（Kaufmann et al.2017）。

NLR是細胞溶質受體，能夠識別非自身分子和相關細胞損傷，并由病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP）觸發(fā)（Kaufmann等人，2017）。NLRP3是NLR的一個子集，是參與caspase-1激活的研究最多的炎癥小體；它在小膠質細胞和未分化神經(jīng)元的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達（Fleshner et al.2017）。

嚙齒動物研究表明，慢性應激導致小膠質細胞中NLRP3的過度表達（Pan et al.2014，Y.Zhang et al.2015，Zhu et al.2017），選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）抗抑郁藥可以逆轉這種情況（Pan et al.2014）。此外，在其他應激模型中，以特定的神經(jīng)膠質和神經(jīng)元為靶向的調節(jié)劑改善了抑郁樣行為，同時調節(jié)NLPR3炎癥體（Z.-Q.Li et al.2018，Yue et al.2017）。

此外，給予脂多糖（LPS）（Jeon et al.2017）或暴露于慢性不可預測輕度應激（Su et al.2017）的轉基因NLRP3基因敲除的小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為的減少，進一步加強了NLRP3在這種應激誘導行為中的參與。在人類中，未經(jīng)治療的MDD患者的外周血細胞中觀察到NLRP3的過度表達，同時IL-1β和IL-18的血清水平升高，這被抗抑郁治療所逆轉（Alcocer-Gómez et al.2017）。

因此，炎癥小體可能是炎癥反應的重要調節(jié)器，盡管這種復雜反應的機制尚不清楚。然而，由細胞毒性T細胞啟動的反饋環(huán)觸發(fā)抗原呈遞細胞中的LRP3炎性體，以促進IL-1β的成熟，這表明適應性免疫細胞產(chǎn)生的反饋環(huán)有助于刺激天然免疫細胞，以增強天然免疫（Yao et al.2017）。

2.3 神經(jīng)免疫、壓力和抑郁

越來越多的證據(jù)表明抑郁癥有神經(jīng)免疫基礎（Bekhbat&Neigh 2018）。如前所述，小膠質細胞是關鍵的先天性前哨免疫細胞，僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并監(jiān)測具有運動性突起的環(huán)境，以確定生理環(huán)境的變化。

小膠質細胞除了作為感染和損傷反應器的關鍵作用外，還在整個神經(jīng)發(fā)育和成年期的不同階段參與神經(jīng)元事件，包括突觸重塑，以形成神經(jīng)元網(wǎng)絡信號（Norris&Kipnis 2019）。

這些細胞參與了一個動態(tài)系統(tǒng)，即神經(jīng)血管單元，其中包括圍繞血腦屏障（BBB）細胞，并傳遞CNS細胞與周邊之間的相互作用（Banks 2016）。最近的研究表明，小膠質細胞通過自我更新維持在大腦中，并與神經(jīng)元保持長期的相互作用。此外，小膠質細胞可以釋放炎性細胞因子來影響神經(jīng)元活動和神經(jīng)遞質受體的轉運以及基因表達。

此外，神經(jīng)元通過可溶性因子（包括趨化因子、細胞因子和神經(jīng)遞質（CX3CL1、TGFβ、CSF1、UDP、ATP、谷氨酸、GABA、去甲腎上腺素）調節(jié)小膠質細胞功能，以促進小膠質細胞功能和細胞適應，指導運動和吞噬，并啟動和傳播適當?shù)难装Y反應（Wohleb 2016）。

小膠質細胞和神經(jīng)元之間的相互交流可能促進整個生命周期內(nèi)的神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生、增殖、修剪和神經(jīng)退行性變，并可能在應激和神經(jīng)炎癥反應中發(fā)揮關鍵作用（Li&Barres 2018）。

糖皮質激素受體在整個大腦的小膠質細胞上廣泛表達（Sierra等人，2008年），應激誘導信號的整合在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過調節(jié)的小膠質細胞通過神經(jīng)炎癥信號介導（Wohleb等人，2014年）。在應激反應中，小膠質細胞在與抑郁樣癥狀相關的皮質邊緣區(qū)域內(nèi)發(fā)生形態(tài)和功能的動態(tài)變化。

在應激條件下，神經(jīng)內(nèi)分泌途徑微調中樞和外周免疫反應，導致單核細胞轉運和啟動，隨后小膠質細胞表型發(fā)生變化，最終導致神經(jīng)炎癥，進而導致多種應激相關疾病的發(fā)展，包括抑郁癥（Hodes et al.2015）。

暴露于小膠質細胞激活后釋放的細胞因子與應激模型中異常行為表型的發(fā)展有關。因此，累積證據(jù)表明，細胞因子的釋放與HPA軸的活性之間存在著明顯的聯(lián)系。

最近的一項研究表明，使用母牛分枝桿菌（一種具有免疫調節(jié)和抗炎特性的細菌）進行免疫接種，可通過減輕促炎反應的小膠質細胞啟動，改善因暴露在壓力下引起的焦慮樣行為（Frank et al.2018）。

通過脈絡叢細胞（Kunis et al.2013）和BBB（Capuron&Miller 2011，Turrin&Rivest 2004），免疫激發(fā)也可以通過免疫調節(jié)劑的移位刺激HPA軸的活動。事實上，在生理條件下，淋巴細胞在腦實質中數(shù)量較少，主要聚集在脈絡叢、腦膜間隙和腦脊液中。奇怪的是，有證據(jù)表明，T細胞在這些區(qū)域聚集，以響應中樞神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)的信號，即在執(zhí)行認知任務時在腦膜中（Derecki et al.2010），或者，引人注目的是，在壓力暴露后在脈絡叢中（Lewitus et al.2008）。

值得注意的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的膠質細胞類型是星形膠質細胞，星形膠質細胞在維持大腦功能、調節(jié)神經(jīng)傳遞、代謝和能量供應方面起著關鍵作用（Q.Wang等人，2017年）。據(jù)報道，抑郁癥患者的星形膠質細胞密度和數(shù)量也有所減少（Rajkowska和MiguelHidalgo，2007年）。

最近使用轉運體蛋白18 kDa（TSPO）作為反應性星形膠質細胞和小膠質細胞標記物的人腦成像研究表明，MDD患者的神經(jīng)炎癥增加，抗抑郁治療可減少這種炎癥（Richards et al.2018）。

小結

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明，抑郁癥是一種復雜的精神疾病，與壓力適應不良有內(nèi)在聯(lián)系，導致HPA軸和免疫系統(tǒng)失調。在過去的幾年里，我們已經(jīng)清楚地看到，這種改變的壓力和炎癥反應集中在大腦功能上，破壞了正常的神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)。

因此，在免疫精神病學領域，以這種改變的應激免疫軸為靶點可能會產(chǎn)生新的抑郁癥治療方法，這一想法引起了極大的熱情（Pape et al.2019）。然而，最近一個新的參與者出現(xiàn)了腸道微生物群，它也是壓力和炎癥的關鍵調節(jié)器，因此它在抑郁癥中的作用也正在研究中。