治療酒精成癮和其他藥物濫用障礙面臨著眾多挑戰(zhàn)，其中之一就是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。即使是討厭的果蠅也渴望酒精，而且因?yàn)楣�蠅的獎勵記憶和回避記憶的分子信號與人類的非常相似，所以它們是一個(gè)很好的研究模型。

一項(xiàng)在果蠅身上進(jìn)行的新研究發(fā)現(xiàn)，酒精劫持了這種記憶形成途徑，并改變了神經(jīng)元中表達(dá)的蛋白質(zhì)，形成了渴望。晚上喝幾杯酒就能改變記憶在分子水平上的形成方式。該研究結(jié)果于10月25日發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上。

該研究是由布朗大學(xué)(Brown University)神經(jīng)科學(xué)教授Karla Kaun與一組本科生、技術(shù)人員和博士后研究人員合作，研究了與產(chǎn)生和維持獎勵記憶有關(guān)的分子信號通路和基因表達(dá)變化。

研究人員想了解的是，為什么濫用藥物可以產(chǎn)生真正有益的記憶，而實(shí)際上它們是神經(jīng)毒素。所有濫用藥物——酒精、鴉片、可卡因、冰毒——都有副作用。它們會讓人感到惡心，或者讓人宿醉，那么為什么我們覺得它們很有價(jià)值呢?為什么我們能記住他們的優(yōu)點(diǎn)而不是缺點(diǎn)?研究團(tuán)隊(duì)試圖從分子水平上理解藥物濫用對記憶的影響，以及它們?yōu)槭裁磿�引起渴望。一旦研究人員了解了什么樣的分子在形成渴望時(shí)會發(fā)生變化，他們就可以通過減少渴望記憶的持續(xù)時(shí)間或強(qiáng)度來幫助酗酒者和成癮者康復(fù)。

果蠅只有10萬個(gè)神經(jīng)元，而人類有超過1000億個(gè)。規(guī)模較小，再加上幾代的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出基因工具來操縱這些神經(jīng)元在循環(huán)和分子水平上的活動，這使得果蠅稱為分離基因和分子信號通路的完美生物模型。研究小組使用基因工具選擇性地關(guān)閉了果蠅的關(guān)鍵基因，同時(shí)訓(xùn)練果蠅去哪里尋找酒精，這就使研究人員能夠看到這種獎勵行為所需的蛋白質(zhì)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致果蠅對酒精偏好的蛋白質(zhì)之一是Notch。Notch是參與人類和所有其他動物胚胎發(fā)育、大腦發(fā)育和成人大腦功能的信號通路中的第一個(gè)“多米諾骨牌”。這個(gè)分子信號通路與多米諾骨牌效應(yīng)不同——當(dāng)?shù)谝粋�(gè)多米諾骨牌倒下時(shí)(在這種情況下，生物分子會激活)，它會觸發(fā)更多的多米諾骨牌效應(yīng)。

圖中粉紅色區(qū)域是果蠅的記憶中心，綠色點(diǎn)是第一個(gè)分子信號“多米諾骨牌”Notch被激活的地方。

受酒精影響的信號通路下游的一個(gè)多米諾骨牌是一種叫做多巴胺-2型受體的基因，它在神經(jīng)元上產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)來識別多巴胺，多巴胺是一種“感覺良好”的神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺2型受體與記憶編碼有關(guān)，不管記憶是愉快的還是令人厭惡的。酒精劫持了這條保守的記憶路徑，形成了渴望。

研究者稱，在研究酒精獎賞通路的情況下，信號級聯(lián)不會開啟或關(guān)閉多巴胺受體基因，也不會增加或減少蛋白質(zhì)的生成量。相反，它有一個(gè)更微妙的效果——它改變了由一個(gè)氨基酸“字母”在一個(gè)重要區(qū)域形成的蛋白質(zhì)的版本。我們不知道這一個(gè)小變化的生理后果是什么，但這項(xiàng)研究的重要發(fā)現(xiàn)之一是，科學(xué)家們不僅僅需要關(guān)注哪些基因被開啟和關(guān)閉，我們認(rèn)為這些結(jié)果很可能會轉(zhuǎn)化為其他形式的成癮，但沒有人對此進(jìn)行過調(diào)查。

研究小組正在繼續(xù)研究鴉片制劑對相同的保守分子通路的影響。此外，Kaun正在與布朗大學(xué)(Brown)精神病學(xué)和人類行為學(xué)教授John McGeary合作，研究酒精濫用障礙患者的DNA樣本，看看他們是否存在在果蠅中發(fā)現(xiàn)的與渴望相關(guān)的基因的多態(tài)性。

研究者稱，如果這種方式在人體中的作用相同，那么一杯葡萄酒就足以激活這條通路，但它會一小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。如果是飲用三杯酒，中間有一個(gè)小時(shí)的休息時(shí)間，24小時(shí)后，神經(jīng)通路就無法恢復(fù)正常。研究者認(rèn)為，正是這種持久性改變了記憶回路中的基因表達(dá)。

美國國立衛(wèi)生研究院(grant R01AA024434, COBRE grant P20GM103645, andRI-INBRE grant P20GM103430)資助了該研究。

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